本研究探讨了不同浓度丙泊酚对上气道塌陷性的影响及其作用机制。

研究测定了12名在持续气道正压通气下自主呼吸的受试者，在三种丙泊酚麻醉浓度（效应部位浓度分别为2.5、4.0和6.0 µg/ml）下的压力-流量关系，以确定其上气道塌陷性。在每个麻醉水平，将面罩压力从足以消除吸气流量受限的压力（维持压力为12 ± 1 cm H₂O）短暂降低至导致不同程度流量受限的压力。测定面罩压力与最大吸气流量的关系，并记录气道发生闭塞时的临界压。在8名受试者中，通过肌内电极记录了颏舌肌的肌电活动。

随着麻醉深度的增加：

(1) 临界闭合压逐渐升高（在丙泊酚浓度为2.5、4.0和6.0 µg/ml时，分别为-0.3 ± 3.5、0.5 ± 3.7和1.4 ± 3.5 cm H₂O；各水平间P < 0.05），表明上气道更易塌陷；

(2) 维持压力下的吸气流量显著下降；

(3) 维持压力下与呼吸相关的颏舌肌时相性肌电活动从2.5 µg/ml时的最大值的7.3 ± 9.9% 下降至6.0 µg/ml时的最大值的0.8 ± 0.5%，而张力性肌电活动无变化。与面罩压力下降前即刻的维持压力水平下的时相性和张力性肌电活动水平相比，在丙泊酚浓度为2.5 µg/ml时，张力性活动在五次流量受限呼吸过程中有增加趋势，但在4.0和6.0 µg/ml浓度下则无此趋势；而时相性肌电活动无变化。

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丙泊酚麻醉深度的增加与上气道塌陷性增加相关。这与颏舌肌活动的深度抑制有关。这种剂量相关的抑制似乎是中枢呼吸对上气道扩张肌的输出以及上气道反射受到抑制共同作用的结果。

一、介绍

丙泊酚是一种用途广泛的麻醉药物，常用于麻醉的诱导和维持，在较低剂量下也用于镇静。丙泊酚镇静通常用于小型手术，如内镜检查，此时上气道的保护机制可能相对减弱。在这些情况下，维持气道通畅是首要考虑因素，并且可能至少部分依赖于镇静浓度的丙泊酚作用下上气道肌肉活动的持续存在。尽管一般认为全身麻醉药物会呈现剂量依赖性的上气道肌肉活动减弱，但这种关系尚未在丙泊酚中得到详细研究。这一信息至关重要，因为上气道塌陷的风险很可能随着咽部扩张肌活动的任何剂量相关性减弱而增加。理解这种关系的本质，对于在存在上气道通畅性受损风险的情况下安全使用丙泊酚至关重要。

此前关于全身麻醉对人类上气道肌肉活动产生剂量依赖性抑制的研究很少，大部分信息来源于动物研究。先前唯一一项直接将人类上气道肌肉活动减弱与塌陷性变化联系起来的研究是由我们课题组使用异氟烷完成的，该研究证明了即使在浅麻醉状态下，对两者也有显著影响。由于丙泊酚具有更平缓的剂量-临床反应关系，其从镇静到麻醉的效应强度范围更广，因此预期它可能对上气道肌肉活动表现出更渐进的效应。

本研究旨在确定不同浓度丙泊酚对上气道塌陷性的影响及其作用机制。就后者而言，我们试图探究麻醉对中枢呼吸驱动至上气道扩张肌的影响，以及其对上气道反射的影响。研究的另一个目的是确定足量丙泊酚是否能导致上气道完全松弛，从而为研究无神经源性影响的上气道力学行为提供合适条件。除了其对麻醉的意义外，我们先前的工作表明，这种条件也可用于确定在睡眠（特别是快速眼动睡眠期）相对肌肉松弛状态下发生梗阻的易感性。

二、材料与方法

01.受试者筛选

从接受不涉及头颈部的小型外科手术的患者中招募了12名受试者。所有受试者均为白种人。招募过程独立于任何已知的上气道塌陷易感因素（如肥胖、打鼾）。参与研究前，每位受试者均签署了书面知情同意书。本研究经查尔斯·盖尔德纳爵士医院人类研究伦理委员会（位于澳大利亚西澳大利亚州尼德兰兹）批准。

02.受试者准备

未使用术前用药。实施标准监测并建立静脉通路。通过Diprifusor靶控输注系统静脉注射丙泊酚进行镇静/麻醉诱导，该系统基于三室药代动力学算法计算效应部位浓度。在丙泊酚达到亚麻醉浓度（计算效应部位浓度约为1.0 µg/ml）时，经皮插入肌内电极以测量颏舌肌肌电图。将两根25号针头（每根内含两根无菌、50微米尼龙涂层的不锈钢细丝电极（Stablohm 800B；California Fine Wire Company，美国加州格罗弗比奇））插入，距离颏联合1.0厘米，深度约25毫米。每根针头大约在中线旁开0.3厘米处插入，略向前朝下颌骨方向成角，以使记录电极靠近颏舌肌起点。定位后，拔出针头，留下记录导线。两对双极丝电极共用一个放置在额部的参考电极。此外，从每对电极中各取一根导线组成一对双极电极，从而提供第三个颏舌肌肌电信号。每个颏舌肌肌电信号均经过放大、带通滤波、全波整流，并通过时间常数为100毫秒的漏积分器处理，得到移动时间平均肌电图，用于后续分析。连接记录导线后，立即要求受试者主动伸舌和吞咽。采集到满意信号后，将丙泊酚目标血药浓度升至6.0微克/毫升。

随着丙泊酚浓度增加，受试者意识消失，此时为其系上颏带，用胶带封口，并佩戴紧密贴合鼻面罩，通过贝因回路经此面罩输送氧气。该回路串联一个呼气端口和一个双水平正压气源。这允许使用设备的吸气相正压通气模式来维持持续气道正压。此外，通过切换到呼吸机的呼气相正压通气模式，可将气道压力骤降至预设的较低水平。或者，通过切换到受调节的真空源，可快速施加预设的负压。使用经过四种已知流量校准的肺量计监测气流。通过面罩上的一个端口，用压力传感器测量鼻面罩压力。每项研究前，使用五种已知压力对传感器进行校准。佩戴鼻面罩后，用胶带封口，将头部小心置于中立位，并施加足以消除吸气流量受限的维持CPAP水平。

在七名受试者中，还从前额脑电图推导出脑电双频指数，并使用四个脑电双频指数传感器电极通过A-2000脑电双频指数监测仪进行计算。

所有信号均以1000赫兹的频率连续数字记录在PowerLab数据采集和分析系统上。

03.全身麻醉期间上气道功能评估方案

当丙泊酚效应部位浓度达到6.0微克/毫升且通气稳定后，在早期呼气相将气道压力从维持水平迅速切换至一个较低压力，持续五次连续呼吸，然后切换回维持水平。经过一段恢复期后，在一系列正压以及必要时包括负压的压力水平上重复此过程，以产生不同程度的吸气流量受限。压力施加顺序随机化。获得足够数量的测量值后，将目标血药浓度降至4.0微克/毫升。当效应部位浓度达到4.0微克/毫升时重复测量。最后，再次降低目标血药浓度，在效应部位浓度为2.5微克/毫升时重复测量。

在2.5微克/毫升的测量完成后，立即增加目标血药浓度，移除鼻面罩和颏舌肌肌电电极，插入喉罩，并为受试者准备接受手术。

04.数据收集与分析

在每个麻醉水平，按照先前对睡眠和麻醉状态受试者描述的方法推导上气道压力-流量关系。简言之，每次降低鼻面罩压力时，检查连续五次呼吸中每次呼吸的吸气流量波形。吸气流量波形出现平台期被视为存在流量受限的标志。对于这些流量受限的呼吸，分别在三个麻醉水平下，计算每次压力序列中第3至第5次呼吸的最大吸气流量和鼻面罩压力的平均值。

检查最大吸气流量与鼻面罩压力的关系，并计算每个麻醉水平下的最小二乘线性回归方程。随后通过回归方程求解临界闭合压（即最大吸气流量降为零时的鼻面罩压力）。咽部塌陷部位上游的上气道阻力计算为回归方程斜率的倒数。

在维持压力下的呼吸期间、鼻面罩压力从维持压力降低时的呼吸期间、以及受试者主动伸舌和吞咽期间，测量移动时间平均颏舌肌肌电信号的吸气和呼气峰值幅度（相对于电零点）。张力性活动定义为电零点与呼气末活动之间的差值。时相性活动定义为呼气末活动与吸气峰值活动之间的差值。测量结果表示为相对于主动伸舌和吞咽期间获得的最高值的百分比变化。

图1.受试者6号在丙泊酚效应部位浓度为4.0 µg/ml时的多导记录示例，显示了口腔压力、流量、原始颏舌肌肌电图及移动时间平均颏舌肌肌电图的变化情况。口腔压力从13 cm H₂O的维持压力不同程度地降低，持续五个呼吸周期，直至达到足以引起吸气流量受限的压力水平。

05.统计分析

每个变量在不同麻醉水平间的比较采用单因素重复测量方差分析。当检测到显著差异时，使用Holm-Sidak事后检验。若数据不服从正态分布，则使用基于秩次的单因素重复测量方差分析进行比较。在此情况下，当检测到显著差异时，使用Tukey事后检验。P ≤ 0.05被认为具有统计学显著性。除箱线图（显示中位数、第5、25、75和95百分位数）外，所有数值均以平均值±标准差表示。

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三、结果

本研究共有12名受试者参与，包括11名男性和1名女性。基本人体测量数据见表1。所有受试者均在丙泊酚效应部位浓度2.5、4.0和6.0 µg/ml时完成了上气道塌陷性测量，其中8名受试者完成了颏舌肌肌电测量，7名受试者完成了脑电双频指数测量。

研究显示，12±1 cm H₂O的鼻面罩压力足以维持全组受试者的气道通畅并消除吸气流量受限。在各麻醉水平下，流量受限呼吸的最大吸气流量与鼻面罩压力均呈线性相关（丙泊酚浓度2.5、4.0和6.0 µg/ml时的平均决定系数r²分别为0.92±0.08、0.97±0.02和0.96±0.03）。图2展示了一名代表性受试者的压力-流量关系。随着麻醉深度增加，气流为零时的临界闭合压呈现进行性升高（丙泊酚浓度2.5、4.0和6.0 µg/ml时分别为-0.3±3.5、0.5±3.7和1.4±3.5 cm H₂O；各浓度间P≤0.05），提示上气道塌陷性显著增加（图3）。而塌陷部位上游气道阻力未受麻醉深度影响（三个浓度下分别为13.9±4.3、13.7±4.7和15.5±6.4 cm H₂O·l⁻¹·s⁻¹；P>0.05）。随着麻醉加深，脑电双频指数和维持压力下的最大吸气流量均显著下降（图3）。

图2.在11号受试者中，于丙泊酚效应部位浓度分别为2.5（三角形）、4.0（正方形）和6.0 µg/ml（圆形）时生成的压力-流量关系图。Pm = 面罩压力。

图3.麻醉深度对上气道塌陷性、维持压力下的最大吸气流量以及脑电双频指数的影响。结果以箱线图形式呈现，包含中位数、第5、25、75和95百分位数。* 与丙泊酚浓度4.0和2.5 µg/ml相比 P < 0.05；** 与丙泊酚浓度2.5 µg/ml相比 P < 0.05。

在丙泊酚亚麻醉浓度（效应部位浓度约1.0 µg/ml）下，所有8名受试者均观察到呼吸相关的颏舌肌时相性肌电活动。当在维持压力下经鼻面罩呼吸时，丙泊酚浓度2.5、4.0和6.0 µg/ml下分别有8/8、7/8和4/8的受试者存在时相性肌电活动。图4展示了丙泊酚对颏舌肌肌电影响的典型多导记录。全组数据显示，时相性肌电活动强度随麻醉加深呈进行性下降（丙泊酚浓度约1.0 µg/ml时为最大值的11.0±6.0%，6.0 µg/ml时降至0.8±0.5%）（图5）。而张力性肌电活动未受麻醉深度影响（丙泊酚浓度约1.0 µg/ml时为最大值的4.7±1.6%，6.0 µg/ml时为3.9±4.8%）（图5）。

图4.受试者6号在丙泊酚效应部位浓度为2.5、4.0和6.0 µg/ml时的多导记录图，显示了口腔压力、流量、原始及移动时间平均颏舌肌肌电图的变化。在每个麻醉深度水平，口腔压力从13 cm H₂O的维持压力降至约5 cm H₂O。在丙泊酚浓度为6.0 µg/ml时，吸气流量受限程度最为显著。

图5.麻醉深度对受试者在维持压力下呼吸（即无吸气流量受限证据）时颏舌肌时相性与张力性肌电活动幅度的影响。结果以箱线图表示，包含中位数及第5、25、75、95百分位数。* 与丙泊酚1.0 µg/ml浓度相比 P < 0.05。

针对每位受试者在不同麻醉水平下，当气道压力降至接近临界闭合压时的分析显示：相较于降压前的基线水平，时相性肌电活动在五次呼吸过程中均无显著变化（图6）；而张力性肌电活动仅在丙泊酚浓度2.5 µg/ml时呈现上升趋势，在4.0和6.0 µg/ml时则无此变化（图6）。

图6.在三种丙泊酚麻醉水平下，将口腔压力从维持水平（前）降至足以导致连续五次呼吸（1-5次）出现显著吸气流量受限的较低压力时，对颏舌肌时相性和张力性肌电活动幅度的影响。图中显示为中位数值。

四、讨论

本研究探讨了丙泊酚麻醉深度增加对人体上气道神经力学行为的影响。主要发现包括：（1）上气道塌陷倾向随丙泊酚麻醉深度增加呈剂量依赖性增强；（2）这种塌陷性增加伴随着颏舌肌吸气相时相性活动的进行性减弱，以及该肌肉对塌陷力反射应答能力的下降，在较深麻醉水平时尤为明显。

01.麻醉深度对上气道塌陷性的影响

在三个丙泊酚麻醉水平下，我们通过改变气道压力诱发不同程度的吸气流量受限，进而分析压力与流量的关系以确定咽部闭合时的压力。这一“临界压”指标反映了上气道的塌陷倾向：抗塌陷能力强的气道需要负压才会闭合，而松弛的气道在较高正压下即可发生梗阻。

本研究显示，随着麻醉加深，临界压从2.5 µg/ml时的-0.3±3.5 cm H₂O逐步升至6.0 µg/ml时的1.4±3.5 cm H₂O。虽然该数值范围与我们近期使用异氟烷的研究结果相近，但丙泊酚引起的改变梯度更为平缓。麻醉深度增加并未改变咽部塌陷部位上游的气道阻力，表明该段气道未参与最大吸气流量的调节。因此，在流量受限状态下，最大吸气流量对麻醉的反应主要源于反映咽部塌陷性改变的临界压变化。这一结论与磁共振成像研究结果一致——该研究显示丙泊酚会缩小成人和儿童的上气道尺寸。尽管那些研究未直接评估咽部功能，但麻醉诱导的气道几何形态改变与本研究发现的咽部更易梗阻的特征相符。

02.丙泊酚麻醉期间上气道梗阻机制

本研究着重考察了与效应部位浓度相关的咽部功能变化。除计算浓度外，我们还通过脑电双频指数监测麻醉深度，其变化与计算浓度变化趋势一致。

在各麻醉水平，通过鼻面罩施加的持续气道正压维持了上气道通畅。12±1 cm H₂O的维持压力能确保无吸气流量受限。随着麻醉加深，最大吸气流量进行性下降，提示丙泊酚对呼吸泵肌中枢驱动具有抑制作用。

麻醉深度增加对中枢呼吸输出的影响同样体现在颏舌肌时相性肌电活动上：在恒定持续气道正压水平呼吸时，该活动呈系统性减弱。从亚麻醉浓度时的最大值11%至极高浓度时的不足1%，丙泊酚对颏舌肌肌电的抑制程度显著。需要指出的是，这些数值可能被高估，因为参考基准是在镇静状态下执行自主动作时的肌电值，此时即使受试者配合良好，其舌体前伸等动作产生的肌电信号也可能低于清醒状态的最大值。

本研究首次报道了人类颏舌肌活动随丙泊酚麻醉加深呈剂量依赖性抑制。虽然该发现与动物实验中卤烷麻醉的研究结果一致，但与我们先前使用异氟烷的研究发现形成对比——后者即使在浅麻醉时也罕有时相性肌电活动。这种差异提示不同药物间存在重要药理学特性区别及种属差异。

本研究在最深麻醉水平仍记录到微量时相性肌电活动，这与异氟烷麻醉时该活动完全消失的现象形成对照。这种差异可能源于两种药物对颏舌肌神经驱动的差异性抑制。潜在抑制途径包括抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸系统——两者在舌下运动神经元中均有分布，并可协同抑制颏舌肌活动。由于丙泊酚主要通过γ-氨基丁酸受体起效，而异氟烷同时作用于甘氨酸和γ-氨基丁酸受体，这可能解释后者对颏舌肌的抑制作用更强的现象，但该推测仍需进一步验证。

除中枢作用外，丙泊酚还可能通过抑制外周反射通路影响上气道肌肉活动。当气道内压转为负压时，压力敏感机械感受器会以剂量依赖方式反射性激活颏舌肌。本研究通过观察面罩压力骤降后的肌电反应发现：在严重流量受限条件下，所有麻醉水平均未出现正常的时相性肌电渐进性增强反应，表明丙泊酚对机械感受器活性具有强抑制作用。在浅麻醉时观察到的张力性活动增强趋势（可能源于流动受限期间二氧化碳蓄积的化学感受性反射），在深麻醉时消失，提示中枢反射应答在深麻醉时被抑制。

与持续气道正压呼吸时时相性肌电的剂量依赖性减弱不同，张力性肌电未受麻醉深度影响。但需注意，张力性活动的测量可能包含本底电噪声，其真实值可能低于报道值。此外，由于未测量丙泊酚给药前的基线值，不能排除从清醒到亚麻醉水平时张力性活动已显著下降的可能性。

需要说明的是，持续气道正压本身可能通过抑制压力感受器影响肌电活动，但这无法解释本研究中五次流动受限呼吸期间肌电反射应答消失的现象。麻醉引起的肺容积减少也可能通过改变迷走神经介导的抑制反射或影响气道纵向张力，间接参与肌电活动和气道塌陷性的调节。

综上所述，本研究证实丙泊酚麻醉深度增加会导致上气道塌陷性增强，这与主要扩张肌——颏舌肌活动的深度抑制相关。这种剂量依赖性抑制是中枢呼吸输出至上气道扩张肌受阻与上气道反射抑制共同作用的结果，且这些效应随麻醉加深愈发显著。

03.丙泊酚麻醉：在最小神经源性影响下研究上气道的理想条件

要研究上气道的力学特性，关键是需要控制或消除可能造成干扰的神经源性因素（即咽部肌肉活动）。这类因素一直困扰着睡眠期间上气道功能的研究，因为测量操作本身常会引起影响上气道稳定性的变量发生变化。例如，研究表明在睡眠期间应用鼻罩持续气道正压会导致上气道肌肉相对松弛，并且这种松弛效应在降低鼻压后的第一次呼吸中仍然持续。然而，在后续的呼吸中，上气道肌肉活动会逐渐恢复，这将该技术的研究限制于仅能观察第一次呼吸。鉴于我们及其他研究者观察到气道塌陷性存在逐次呼吸的变化，这是一个重要的局限性。

此外，对睡眠受试者的研究通常因间歇性觉醒、睡眠状态改变及其伴随的咽部肌肉活动变化而变得复杂。这些变化可能由研究过程中使用的测量技术本身引发。在全身麻醉下使用完全神经肌肉阻滞来研究被动上气道同样存在局限，因为该技术在消除咽部肌肉活动的同时也阻断了呼吸肌的活动。Younes等人已明确指出，在这种静态条件下测得的塌陷性会低估上气道在生理动态条件下（即存在气流时）发生塌陷的易感性。

本研究表明，在呼吸泵肌肉活动仍然存在的情况下，通过使用静脉丙泊酚麻醉可以将咽部肌肉的神经肌肉活动降至最低。这为研究松弛状态下人类上气道的力学行为提供了理想条件。相较于以往的技术，该方法具有以下优势：它允许研究者（1）在多次呼吸过程中研究松弛的咽部；（2）在自然存在的、由自主吸气肌活动产生的咽内压下降环境中进行研究；（3）避免状态变化的发生。

我们之前曾通过与本研究相同的呼吸回路给予吸入性麻醉剂（异氟烷），以期在无神经源性影响的条件下测量上气道塌陷性。而使用静脉丙泊酚相较于该方法具有多个优点，包括能够：（1）将麻醉输送系统（静脉）与测量系统（气道）分离；（2）使用单一药物进行麻醉的诱导和维持；（3）在稳定的亚麻醉水平和外科麻醉水平之间进行"滴定"。

这些特性表明，在丙泊酚麻醉下研究上气道将有助于探讨机械性影响（如头颈部姿势、下颌位置和肺容积的改变）对其行为的作用。这些信息将同时适用于麻醉学和睡眠医学领域。

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